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【澳门新葡登录网址】微生物所在病原菌调控宿主固有免疫研究中获进展

中国科学院微生物研究所刘翠华课题组致力于研究结核分枝杆菌等重要病原菌与宿主相互作用的分子机制。继 2015 年 3 月上旬《自然免疫学》杂志发表封面故事后,结核分枝杆菌分泌的效应蛋白 PtpA 利用泛素分子抑制宿主先天免疫新机制的重要研究成果(Nature Immunology, 2015, 16) : 237-245.),团队在结核分枝杆菌效应蛋白Mce3E调控宿主先天免疫的研究取得新进展,该研究揭示了结核分枝杆菌Mce3E蛋白抑制先天免疫信号通路的新机制在巨噬细胞中以独特的空间调节模式。近年来,耐药结核病病例的不断出现和蔓延,对全球人口健康、经济发展和社会稳定产生了重大影响。由于能够有效治疗耐药结核病的药物种类非常有限,迫切需要探索新的抗结核药物靶点。结核病病原体结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)作为一种典型的细胞内细菌,可以逃避机体免疫系统的监视和清除,在宿主巨噬细胞中长期存活,但其确切的分子机制尚不完整。清除。许多病原菌可以通过分泌效应蛋白来干扰或调节宿主体内一些关键蛋白分子的修饰(如泛素化和磷酸化),从而有效干扰宿主细胞的功能,最终促进病原菌的生长。在宿主细胞中存活。目前关于 Mtb 分泌的效应蛋白调控宿主细胞功能的研究只是该领域的冰山一角,还有许多问题有待解答。例如,Mtb分泌的效应蛋白可以调节宿主细胞的哪些功能?它们参与了哪些关键的信号通路和宿主相互作用的蛋白质分子?它们与宿主蛋白分子相互作用的生化机制是什么?对这一系列问题的深入研究,无疑将有助于更好地了解结核病的发病机制,为其防治奠定理论基础。 Mtb基因组中有四个mce(mammaliancellentry)操纵子(mce1-4),由它们编码的蛋白质组成了一个大的Mce家族。由于Mce家族蛋白可以特异性结合小分子化合物,并且在人类基因组中没有同源基因,因此它们是理想的潜在药物靶点。以往的研究表明mce3操纵子可能在结核分枝杆菌的发病机制中起重要作用,但该操纵子编码的单个蛋白分子的确切功能尚不清楚。课题组研究生李杰在刘翠华研究员的指导下,综合运用分子微生物学、生物化学与分子生物学、细胞生物学与免疫学等方法和技术,研究了结核分枝杆菌Mce3E对宿主先天免疫的影响。 .监管和机制。研究表明,结核分枝杆菌mce3操纵子编码的Mce3E蛋白可通过抑制细胞外信号调节激酶Erk1/2促进细胞外信号调节激酶Erk1/2及相关先天免疫信号通路的磷酸化。巨噬细胞内的分枝杆菌存活。在感染期间,Mce3E 可以分泌到巨噬细胞中。一方面,Mce3E可以通过其DEF基序(与Erk1/2等MAPK分子特异性结合的基序)与MEK1竞争结合Erk1/2分子,从而抑制MEK1对Erk1/2的磷酸化;另一方面,Mce3E也特异定位于宿主细胞的内质网,通过与磷酸化的Erk1/2分子(p-Erk1/2)结合并保留在内质网中来抑制其进入细胞核,从而加强对 Erk1/2 信号通路的抑制作用。这些新的研究成果有助于进一步阐明结核分枝杆菌潜伏感染和致病性的分子机制,也为基于Mce3E-Erk1/2界面的抗结核药物设计提供新的靶点。刘翠华课题组硕士生李杰为文章第一作者,刘翠华为文章通讯作者。该研究得到了科技部973计划、国家自然科学基金、国家“十二五”传染病重大专项、中科院重点部署项目的资助,完成于中国科学院微生物研究所。